La auténtica química contra el envejecimiento

Hay dos cosas muy de moda hoy día, y vengo dispuesto a juntar ambas en un mismo post. Estas dos cosas son la ancestral lucha de la Humanidad contra el envejecimiento, y el miedo a cualquier solución que contenga la palabra "química" en su enunciado. Hablemos un poquito de cada una de ellas.

Cada día que pasa somos un poquito más viejos, lo cual es molesto no solo por las consecuencias  inherentes a dicho proceso (se cae el pelo, se descuelgan partes del cuerpo que no deberían... lo dejo aquí, que uno ya tiene una edad y esto deprime) sino porque el proceso de envejecer te lleva, inexorablemente, a recordar que cada poquito más viejo que te haces te encuentras más cerca del terrible desenlace que nos espera a todos. Léase, diñarla. Desde que el ser humano se dio cuenta de este detallito, comenzó por un lado su amargura existencial; por otro, fue el pistoletazo de salida para hacer grandes cosas, acuciado por la conciencia de que o bien uno se daba prisa en hacer algo importante, o se quedaba como estaba (o peor). Puede que la conciencia de nuestra senectud fuese lo que disparó, evolutivamente hablando, el acelerón que nuestra inteligencia pegó hace unos milloncejos de años. En cualquier caso, no por ser ancestral es una preocupación que hayamos dejado de lado: hoy día está tan de moda como hace cien años preocuparse de cuán rápido envejecemos, y sorprende lo actuales que siguen siendo los productos que se venden como anti-envejecimiento, sobre todo desde el puno de vista de la cosmética. Nunca he entendido del todo esto: pero bueno, al menos para algunos la carrera hacia el hoyo se hace más llevadera luciendo menos arrugados. Perfecto. En cualquier caso, la industria cosmética ha desarrollado innumerables productos y les ha añadido aditivos de toda índole con tal de, presuntamente, mejorarlos y hacerlos realmente efectivos. Y si algo es frecuente es encontrar que se anuncien dichos aditivos como "naturales", y que se omita la palabra "química" en todo momento. 

Lo cual nos permite enlazar de forma suave y elegante con la segunda cuestión, el miedo a la palabra "química". No es objeto de este post entrar en los absurdos cometidos por la industria cosmética y las burdas estrategias por omitir este término en sus formulaciones: el divulgador José Manuel López Nicolás es experto en el tema y a su interesante blog remito para regodearse con estas truculentas historias. Lo mismo con lo que se conoce en el mundo divulgador como "quimifobia", término ampliamente debatido y explicado. Simplemente incidiremos en que la composición química de la vida es innegable, nos guste  o no (cada cual tendrá sus razones) y la química que compone una piedra, un aceite, los anillos de Saturno, la uña del dedo gordo de un pie humano y las bolitas de detergente que metemos en la lavadora es absoluta y exactamente la misma. Sujeta a las mismas leyes físicas, formada por los mismos tipos de átomos. Aceptémoslo. Si algo es venenoso, nocivo, perjudicial... no es por que se trate de algo "químico", sino porque su química particular no se lleva bien con la delicada química que mantiene el equilibrio en nuestro complejo organismo. 

Ahora bien: ¿queréis un ejemplo de productos químicos que sí tienen algo que decir contra el envejecimiento? Pues ahí está el auténtico tema de este post. Os voy a contar por qué realmente es no solo útil, sino necesario, preocuparse por el envejecimiento desde el punto de vista científico en general, y biomédico en particular. Hay quien cree que la cantidad de grupos de investigación dedicados a estudiar el envejecimiento lo hacen movidos por un deseo de prolongar la vida humana hasta límites increíbles, o por alcanzar la mítica inmortalidad. Puede que los haya. Pero la mayoría investigan el envejecimiento para intentar paliar sus efectos, para conseguir que nuestra salud sea mejor durante las últimas décadas de nuestras vidas. Y sobre todo, para evitar la aparición de una gran cantidad de enfermedades que aparecen frecuentemente a partir de ciertas edades. La relación entre el envejecimiento, la longevidad, la salud y la muerte, desde el punto de vista evolutivo, es aún objeto de un apasionado e interesante debate. Recomiendo para darle vueltas al tema el capítulo que el magnífico divulgador Nick Lane le dedica en su libro "Los diez grandes inventos de la evolución", que es un broche de oro a una obra por lo demás impresionante. Quedémonos por el momento con la idea de que investigar el envejecimiento a nivel celular y molecular puede darnos pistas acerca de aquellos interruptores que podríamos, de manera consciente, alterar para demorar el inicio de procesos patológicos derivados de la edad. ¿Y cómo se accionan interruptores de encendido o apagado en células u organismos vivos? Mediante tratamientos farmacológicos. Lo cual nos lleva de nuevo mediante una conexión perfectamente natural... a hablar de química.

La química moderna permite echar  mano de toda esa tradición medicinal basada en hierbas y extractos tanto vegetales como animales que de forma milenaria se han usado para tratar dolencias y achaques de todo tipo, y conseguir aislar los principios activos, es decir los compuestos, reducidos a su mínima expresión, que son responsables de los efectos beneficiosos. Aislarlos y modificarlos sutilmente, para conseguir modular de forma fina y precisa sus efectos sobre las células vivas. Estos compuestos químicos, tras ser escrutados a nivel molecular, demuestran muchas veces que su éxito se basa en que encajan como un guante en el interior de las moléculas que regulan la vida de nuestras células, esas proteínas que llamamos enzimas. Muchas de estas enzimas son, funcionalmente, auténticos interruptores que activan programas de actividades complejos. Programas que le dicen a la célula, por ejemplo, que debe dividirse y proliferar, o que por el contrario debe cesar totalmente cualquier intento de seguir creciendo. 

Esto fáilmente podría ser una enzima enfrentándose a un error en el panel de control que debe regular (fuente)

Un desajuste en este tipo de órdenes puede significar la diferencia entre una proliferación descontrolada, lo que conocemos como cáncer, o por el contrario una detención total de la replicación de las células que da lugar a una falta de renovación de los tejidos. Este proceso que se conoce como senescencia y expliqué en más detalle aquí, es típico de enfermedades o síndromes que llamamos progeroides, es decir que literalmente producen aspecto de envejecimiento prematuro en aquellos que las padecen. Estudiar este tipo de enfermedades, tremendamente minoritarias, no es solo obligado desde el punto de vista ético; además, desde una perspectiva más egoísta, nos aportan pistas importantísimas sobre cómo y cuándo apretar los interruptores adecuados para que los tejidos de nuestro cuerpo puedan regenerarse como es debido, tal vez incluso prolongar su vida útil. Efectivamente, esto es lo más parecido en la historia de la humanidad a frenar el envejecimiento o prolongar la vida, pero no es realmente lo más interesante. Lo importante es poder frenar esas otras patologías inherentes a la edad, y cómo no, saber cómo frenar el cáncer que por mera cuestión de estadística cuanto más años se vive, más probable es padecerlo.

Es un momento perfecto para rescatar la cachonda viñeta que el gran Carlos Pazos (@molasaber) preparó para aquel post conjunto que hicimos en su día.

Los interruptores maestros que me interesa destacar hoy, entre los miles que albergan nuestras células, son los que regulan el nivel epigenético de la expresión génica. Un sistema de control que hace de enlace entre cambios en las condiciones ambientales que precisan de un ajuste preciso de las órdenes contenidas en el ADN, para que la célula pueda hacerles frente. El sistema de control epigenético produce cambios drásticos y a menudo duraderos, transmisibles a nuevas células, pero pueden ser reversibles, con lo que la analogía de los interruptores viene que ni pintada. La epigenética la regulan también proteínas con actividad enzimática, es decir, que son capaces de acelerar reacciones químicas que a su vez modifican a otras proteínas, o incluso el mismo ADN que forma nuestros genes. Estas enzimas epigenéticas alteran las proteínas que empaquetan el ADN en ciertas regiones, facilitando que sean más o menos accesibles; o por su modificación directa del ADN, echan el candado a ciertos genes cuya relación con el cáncer es mejor mantener a buen recaudo. Lo fascinante de todo este asunto, es que algunos fármacos que han demostrado ser inhibidores específicos de un tipo de enzimas epigenéticas como son las desacetilasas de histonas o desmetilasas de ADN, pueden reducir gran parte de las alteraciones de la expresión génica que caracterizan este tipo de patologías. Es una estrategia algo burda, puesto que al inactivar estos interruptores estamos afectando a todas las tareas que regulan en la célula; pero el desbarajuste de partida  que sufren en el caso del cáncer es tal, que mantenerlas a raya de forma generalizada consigue que las células recuperen cierta normalidad. Muchos de estos fármacos epigenéticos lo que están mediando es una reducción de la desaforada expresión génica del cáncer, donde se silencian genes que podrían frenar su avance, o se activan otros que lo aceleran; gracias a esta frenada, otros fármacos que se usan en combinación son mejor tolerados por las células cancerígenas, que ya no consiguen escapar a sus efectos.

Uno de los compuestos químicos que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de muchos tipos de cáncer es la azacitidina. Esta molécula es un análogo de la citidina. ¿Qué diantres significa esto?, os preguntaréis; y yo os responderé que significa que su estructura química es tremendamente parecida a la de la citidina, hasta el punto de que los reguladores celulares que trabajan con dicha molécula pueden confundirlas. La única diferencia entre ambas, atención, es de un único átomo de nitrógeno. La presencia de dicho nitrógeno en el fármaco hace que las enzimas epigenéticas de tipo ADN metil transferasas (DNMT por sus siglas en inglés), cuya función es añadir grupos metilo en las citosinas del ADN, sean incapaces de realizar su tarea. Por lo tanto, se produce una hipometilación, una disminución de la metilación en el ADN. La metilación es una marca química de esas que normalmente provocan silenciamiento de los genes; cierran las páginas que contienen la información para construir determinadas proteínas. Como comentábamos más arriba, esta sutil diferencia atómica entre el compuesto químico biológico y el utilizado como fármaco produce una drástica bajada de la actividad de este tipo de enzimas; cómo se consigue con este tiro a ciegas reducir el impacto de la proliferación en el cáncer, es algo plagado de interrogantes. Pero al parecer, funciona.

A la izquierda, la azacitidina; a la derecha, la citidina. He puesto una lupita para señalar el nitrógeno que las diferencia, porque  hasta para el ojo experto a un primer golpe de vista las dos moléculas parecen indistinguibles, ¿verdad? (imágenes de Wikipedia)

El uso de este compuesto químico en el tratamiento de algunos tipos de cáncer (sobre todo ha resultado útil en algunos que afectan a la sangre, como la leucemia mieloide aguda; también hay muchos tipos donde lo que se produce es precisamente hipometilación en ciertas regiones, ya sabéis que en medicina nada sirve para todo) es un ejemplo, pero su relación con el envejecimiento salta a la vista. No solo es mayor la frecuencia en cáncer cuanto más se vive (las células se han dividido muchas veces y la acumulación de mutaciones está más cerca de llegar a un umbral crítico para volver locas a las células de algunos tejidos), sino que esta proliferación tumoral descontrolada es típica de los síndromes progeroides con envejecimiento prematuro. Investigar desde ambos frentes ha conseguido que encontremos este panorama de fármacos y productos químicos que consiguen paliar uno u otro aspecto de estas enfermedades. Pero los inhibidores de estas enzimas epigenéticas han podido posteriormente ser probados en el contexto de enfermedades neuropsiquiátricas, cardiovasculares y muchas más. La epigenética también se desbarajusta con la edad, y regular la actividad de estos controladores puede minimizar el devastador efecto del envejecimiento sobre el organismo.

Mucho queda por investigar. Es asombroso que seamos capaces de analizar la estructura química de estas moléculas, saber qué las diferencia a nivel de un único átomo  (ya os hablé un día de la importancia de las pequeñas diferencias en biología molecular), entender el mecanismo por el cual dicha diferencia afecta a la actividad de otras proteínas... pero aun así, no podamos modular su efecto de manera más dirigida, evitando efectos secundarios indeseados. Tenemos que limitarnos a observar cómo afecta su aplicación a las células, y jugar a la combinatoria para obtener la mejor estrategia de mezcla de fármacos hasta comprobar qué es lo que mejor resulta contra cada tipo de patología y para cada paciente. Cuando alguien os hable de los terribles efectos secundarios de la quimioterapia y lo agresivo de los tratamientos, no os estará mintiendo: pero esto significa que estos fármacos funcionan, tienen un efecto que cada vez se consigue modular más y mejor. Algunos de ellos han sido tremendamente eficaces, y el futuro es esperanzador. Sobre todo, cuando consigamos entender la genética de cada paciente particular, sus condicionantes epigenéticos, debidos al ambiente y las condiciones de vida que dicho paciente haya llevado, y podamos diseñar a la carta la mejor clase de fármacos y combinarlos de manera eficaz y lo menos agresiva posible. Lo que se conoce en el campo como la medicina de precisión. Es una cuestión de tiempo, y de investigación. Si por el camino conseguimos vivir más tiempo y con mejor aspecto, sin colgajos y pudiendo correr maratones con noventa tacos, magnífico. Eso ya se verá. Pero lo que sí está claro es que la única manera de conseguirlo, por el momento, es a base de química. Mucha química.

No le tengáis miedo, puesto que puede no solo regalaros algunos años, sino directamente... salvaros la vida.

Esta entrada participa en la LXIX edición del Carnaval de Química, alojada en el blog Destilando Ciencia de @adancoal